Autofagia: Estrategia de Supervivencia Celular

Autofagia, una Estrategia de Supervivencia Celular

Imagen: revistaviceversa.com

Por Mónica A. Costas y María F. Rubio

Laboratorio de Biología Molecular y Apoptosis, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, IDIM-CONICET, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Enriquecido: mayo 2022

Índice

Cover
Resumen
Introducción
Autofagia en el reciclado de organelas y moléculas dañadas
Autofagia y diferenciación tisular
Autofagia y metabolismo energético
Autofagia y cáncer
El proceso de autofagia
Conclusiones y direcciones futuras
Bibliografía

Resumen

La autofagia es un proceso de reciclado de partes de la célula. Como se describe en esta revisión, ocurre naturalmente preservando a las células de la acumulación de toxinas, moléculas y organelas dañadas y además permite los procesos de desarrollo y diferenciación de los tejidos.

En el transcurso de la autofagia, el procesamiento de los sustratos a reciclar genera ATP, lo que constituye una fuente alternativa de energía en situaciones de estrés.

El adenosín trifosfato (ATP = adenosine triphosphate), es un nucleótido fundamental en la obtención de energía celular. Entre las reacciones químicas de la fotosíntesis de las plantas, la clorofila utiliza la luz del sol para impulsar una cadena de reacciones que almacena la energía, en forma de energía química, en la molécula cargada de energía del ATP.

En este sentido, bajo condiciones hostiles como hipoxia o falta de nutrientes, el proceso puede dispararse de modo exacerbado llevando a la muerte celular. Algunas alteraciones en su funcionamiento pueden involucrar el (control del ) desarrollo de diversas patologías, tales como el daño hepático, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.

Palabras clave: autofagia, mTOR, supervivencia celular

mTOR: La diana de rapamicina en células de mamífero o mTOR por sus siglas en inglés (mammalian Target of Rapamycin), es una proteína presente en las células de los animales mamíferos que tiene importantes funciones. La familia de proteínas TOR está implicada en el control del inicio de la transcripción del mRNA, la organización del citoesqueleto celular de actina, el tráfico de membrana, la formación de ribosomas y la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Dado que la actividad de esta proteína está aumentada en algunos tipos de cáncer, se considera como una diana terapéutica y se han estudiado varios fármacos para inactivar su función, entre ellos el temsirolimus que se emplea en el tratamiento del carcinoma renal, everolimus y sirolimus que se utilizan para evitar el rechazo tras el trasplante de riñón, por su capacidad de reducir la respuesta inmunitaria.​ mTOR puede formar dos complejos de señalización diferentes que se designan como mTORC1 y mTORC2, en el primero mTOR se une a la proteína RAPTOR (acrónimo de Regulatory-Associated Protein of mTOR) y en el segundo a la proteína RICTOR (acrónimo de Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR), cada uno de estos complejos posee funciones diferentes.

Abstract Autophagy. A strategy for cell survival. Autophagy is a process of recycling parts of the cell. As described in this review, it occurs naturally in order to preserve cells from the accumulation of toxins, damaged molecules and organelles, and to allow processes of tissue development and differentiation. In the course of autophagy, the processing of the substrates to be recycled generates ATP, thus providing an alternative source of energy in stress situations. In this sense, under hostile conditions such as hypoxia or lack of nutrients, the autophagy process can be exacerbated leading to cell death. Some alterations in its functioning may involve the development of various pathologies, including liver damage, cancer and neurodegenerative diseases.

Introducción

Los organismos subsisten y se preservan naturalmente combatiendo patógenos y enfermedades a través de sistemas que funcionan en equilibrio homeostático. Tal es el caso del sistema inmunológico y el endocrino, que utilizan células especializadas y mediadores químicos como los anticuerpos y las hormonas.

El individuo debe enfrentar permanentemente daños a sus células y tejidos debido no solo a señales del entorno sino también al deterioro propio de la madurez y el envejecimiento. Así es que el organismo posee mecanismos para protegerse de las células dañadas, ya sea deshaciéndose de ellas o bien impidiendo que se propaguen, de modo de evitar una descendencia de células portadoras de errores y mutaciones que podrían derivar en estados patológicos.

Apoptosis

Entre los mecanismos que suprimen la existencia de células dañadas, perjudiciales para la salud o innecesarias para el correcto funcionamiento de los aparatos y sistemas, se encuentra la “apoptosis”, un proceso de muerte celular altamente controlado en el cual esa célula se sacrifica para preservar al tejido, órgano o individuo. Es un tipo de muerte celular en el cual la membrana plasmática celular se preserva hasta la última etapa del proceso, luego de la fragmentación del ADN y la pérdida de núcleo, evitando la fuerte reacción inflamatoria ocasionada por el derrame del contenido celular en el microentorno tisular [1], [2].

Senescencia

Otro mecanismo, la “senescencia”, evita la propagación de mutaciones acumuladas en las células en los sucesivos ciclos de replicación debido ya sea a señales tóxicas o al propio acortamiento telomérico que ocurre en cada ciclo celular [3-6]. Además, las células no pueden replicarse indefinidamente. Más allá de los daños y las mutaciones acumulados en la vida, el mencionado acortamiento de los telómeros causa errores de replicación comprometiendo material genético que codifica para funciones vitales. En la senescencia, las células no mueren, solo se detiene su ciclo de división celular de modo irreversible, evitando dejar progenie con errores [7]. Si bien siguen activas metabólicamente, cambian su patrón de expresión génica produciendo otros factores y proteínas diferentes a las que producen en su estado nativo original [8].

Autofagia en el reciclado de organelas y moléculas dañadas

Además de los dos procesos mencionados por los cuales una célula sufre apoptosis o entra en senescencia, existe un proceso alternativo de supervivencia celular en el cual sacrifica partes o moléculas dañadas para preservar su vida. Este proceso se conoce como “autofagia” [9-13] y fue descubierto por el científico japonés Yoshinori Ohsumi, galardonado con el Premio Nobel de Medicina 2016 por estos hallazgos.

La importancia de su descubrimiento ha adquirido en los últimos años la misma relevancia que los procesos de apoptosis y senescencia, dada la participación de la autofagia en los complejos procesos que controlan la vida celular y en el desarrollo de numerosas patologías. A pesar de que la supervivencia celular podría ser considerada su primer objetivo, no siempre ocurre así, pues cuando la autofagia se manifiesta de modo exacerbado puede llevar a la muerte celular [14-16].

Existen dos tipos de autofagia: la macroautofagia en la cual se degradan organelas dañadas o disfuncionales, y la microautofagia en la cual se degradan moléculas dañadas, truncas o mal procesadas que no adquieren la conformación adecuada [17-18].

Macroautofagia

La macroautofagia resulta fundamental en la eliminación de mitocondrias (mitofagia) disfuncionales y el mantenimiento del número adecuado de las mismas según el tipo de tejido y su función [17, 19]. La mitofagia es un proceso importante en el desarrollo de tumores [15, 17, 20, 21] y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, donde se acumulan mitocondrias disfuncionales por fallas en dicho proceso [19].

Microautofagia

La microautofagia desempeña un rol importante en la detoxificación de los tejidos y su alteración permite la acumulación de proteínas mal plegadas y toxinas que contribuyen al desarrollo de varias enfermedades que involucran la muerte celular. Este es el caso del epitelio pulmonar de pacientes con fibrosis quística, donde los acúmulos de moléculas no degradadas por la disfunción de la autofagia forman agregosomas [22].

agresoma: En las células eucariotas, un agresoma se refiere a una agregación de proteínas mal plegadas en la célula, que se forma cuando el sistema de degradación de proteínas de la célula se ve abrumado. La formación de agregados es un proceso altamente regulado que posiblemente sirva para organizar proteínas mal plegadas en un solo lugar.

De acuerdo a trabajos muy recientes, existen evidencias de la importancia de la autofagia para el mantenimiento del equilibrio homeostático de proteínas a nivel presináptico que preserva el correcto funcionamiento de la conducción nerviosa [23]. En este proceso, más allá de la macro y la microautofagia mencionadas más arriba, el proceso involucra un tercer mecanismo de autofagia mediado por chaperonas.

Las proteínas chaperonas son un conjunto de proteínas presentes en todas las células, cuya función es la de ayudar al plegamiento de otras proteínas recién formadas en la síntesis de proteínas. Muchas de estas proteínas recién formadas son proteínas de choque térmico. Las chaperonas no forman parte de la estructura primaria de la proteína funcional a la que modifican, sino que sólo se unen a ella para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte celular a otra parte de la célula donde la proteína realiza su función.

Litio

Otras evidencias muestran que en la corteza cerebral de pacientes con esquizofrenia existe una expresión disminuida de BECN1, gen que codifica para la proteína Beclin1 requerida para el desarrollo del proceso autofágico. Además, la inducción de autofagia es parte del mecanismo de acción del litio (usualmente incluido en la medicación de trastornos bipolares), resaltando su rol en el desarrollo y el tratamiento de desórdenes psiquiátricos [24].

Cardiomiopatías

La autofagia también participa en el desarrollo de cardiomiopatías. Los cardiomiocitos la requieren para evitar la acumulación de proteínas mal plegadas y organelas dañadas [25]. Si bien en condiciones basales ocurre a muy baja escala, este proceso aumenta ante situaciones de estrés y en condiciones crónicas de arritmias, isquemia e hipertrofia [25].

Autofagia y diferenciación tisular

La autofagia es elemental para la renovación celular y forma parte del proceso de desarrollo y de la diferenciación celular en condiciones fisiológicas normales. Participa en los procesos de diferenciación de las células maduras que forman parte de cada tejido sano a partir de células madre indiferenciadas, así como en los de regeneración tisular y de transformación adipocítica [26, 27]. Precisamente, la diferenciación celular implica el reciclado de parte de sus moléculas y organelas para dar lugar a una nueva célula con morfología y función específicas, como se ha demostrado en la maduración renal [28] y también en la diferenciación a osteoblastos a partir de células pluripotentes inducidas por reprogramación genética [29].

NANOG

Más aún, Nanog (uno de los marcadores de fenotipo de “célula madre” que se utiliza junto a otros tres para reprogramar células maduras diferenciadas a células pluripotentes [30]) induce autofagia en condiciones de hipoxia (déficit de oxígeno en un organismo) [31].

El gen NANOG no solo está presente durante los dos días del desarrollo embrionario humano, sino que regula también la división de las células adultas en los epitelios estratificados, es decir, aquellos que forman parte de la epidermis de la piel o recubren el esófago o vagina. Esta regulación se realiza a través de la proteína AURKA , que está involucrada en el control de la división celular.

El síndrome metabólico se caracteriza por insulino-resistencia, obesidad y una reacción inflamatoria generalizada. De acuerdo a estudios en modelos equinos de la enfermedad, se ha demostrado que la autofagia evita la diferenciación a condrocitos de las células madre residentes en el tejido adiposo [32].

En cuanto a la maduración de células hematopoyéticas, también se ha demostrado que la autofagia juega un rol importante en el mantenimiento del balance entre la auto-renovación de las células madre y su división asimétrica para generar células diferenciadas [33].

Autofagia y metabolismo energético

Cuando se produce la autofagia, además de eliminarse partes de la célula que no sirven o que resultan perjudiciales para su sana supervivencia, los desechos se aprovechan como metabolitos para producir energía. Por esta razón, la señal de inicio de autofagia no necesariamente es provista por daño intracelular [15, 34-36].

Hipoxia (Respiración Wim Hof?)

En condiciones de estrés por falta de nutrientes u oxígeno, algunas células disparan el proceso de autofagia sacrificando parte de sí mismas para producir energía y sobrevivir en condiciones adversas [37, 38].

La autofagia es necesaria

Más allá de la supervivencia celular específica, la autofagia es necesaria para la supervivencia de los mamíferos. Mediante experimentos realizados en ratones en condiciones de ayuno, se demostró que si se eliminaba ATG7 (Autophagy related gene, un gen esencial para el desarrollo de autofagia) los animales se morían a poco de nacer [35]. Además, se observó que si se los alimentaba, la supervivencia se prolongaba solo por un corto período, demostrando que el proceso era esencial para la supervivencia, independientemente del ayuno [35].

La deleción

Si bien los animales adultos poseen reservas para subsistir en ayuno, en ellos la deleción del mismo gen también resulta letal. Tanto la degradación de glucógeno para producir glucosa, como el catabolismo lipídico para la producción de glicerol y ácidos grasos son ineficientes si las células tienen el defecto metabólico de no poder realizar autofagia. Las reservas se agotan rápidamente en un catabolismo acelerado y, al no poder mantener los niveles circulantes de glucosa, los animales mueren rápidamente por hipoglucemia, daño hepático y neurodegeneración [35].

Una deleción, en genética, es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Esta pérdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones están incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El portador de una deleción es monosómico respecto a la información genética del segmento correspondiente del homólogo normal, por eso en ocasiones las deleciones son denominadas monosomías parciales. El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineadas. También se pueden producir en la descendencia por segregación anormal de una translocación o una inversión equilibradas de los progenitores.

Por lo tanto, la autofagia, además de una respuesta al estrés, es un proceso requerido normalmente para mantener la homeostasis en el metabolismo.

Autofagia y cáncer

La autofagia resulta clave en el control del desarrollo tumoral y puede desempeñar un rol dual, favoreciendo tanto el crecimiento como la eliminación de las células cancerígenas [16, 20, 21, 39].

El rol pro-tumoral se evidencia cuando los tumores en crecimiento adquieren un tamaño considerable, dificultando la llegada de nutrientes y oxígeno al interior de la masa tumoral mientras no se desarrolle el proceso angiogénico ( proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos ). En esta etapa, la autofagia constituye una estrategia de supervivencia hasta que se logra una buena irrigación sanguínea y la consiguiente provisión de nutrientes y oxígeno [20].

Por el contrario, es sabido que la inducción exacerbada de autofagia a través de drogas quimioterapéuticas puede llevar a la muerte celular, mostrando así un rol antitumoral [40]. Sin embargo, existen evidencias de que las células tumorales tienen, en condiciones basales, mayores niveles de autofagia que las células sanas normales y esto podría contribuir a una mayor resistencia a estos tratamientos [21, 41]. También se ha descripto que, dentro de la heterogeneidad de la población celular de un tumor, las células madre tumorales serían las de mayores niveles de autofagia [42], imprescindible para su autopreservación debido a que se desarrollan en nichos hipóxicos [43, 44].

En esta línea de razonamiento, una autofagia basal (basal: nivel de actividad de una función orgánica durante el reposo y el ayuno) sería necesaria para la tumorigénesis, así como para la propagación en los focos metastásicos. De hecho, las células madre tumorales serían las responsables de este proceso, pudiendo iniciar el crecimiento de tumores secundarios luego de la transición epitelio-mesenquimática, migración e invasión hacia los focos metastásicos [42, 43, 45]. En la transición epitelio-mesenquimática, algunas células tumorales sufren un proceso de desdiferenciación desde un fenotipo epitelial hacia uno mesenquimático a través de rearreglos del citoesqueleto y cambios en el patrón de expresión génica, donde se inhibe la expresión de E-cadherinas, responsables de los contactos célula-célula, y aumenta la expresión de vimentina [43, 46]. Una vez que las células migratorias llegan a destino, este proceso se revierte [47], con la consiguiente reconstrucción del tumor. Para ello, es necesario que la población de células migratorias incluya células madre tumorales [45, 48].

Actualmente existen numerosas moléculas marcadoras (CD 133, CD 44, SOX 2, Nanog, Oct 4 entre otras [30, 49-51]) y procedimientos experimentales que permiten identificar poblaciones de células madre tumorales. Tal es el caso del crecimiento clonogénico, la generación de tumoresferas [46, 52] y la retención disminuida de fluorocromos [53] debido a una mayor expresión de receptores MDR (transportadores ABG con actividad ATPasa) que lo bombean al espacio extracelular, de modo similar a lo que ocurre con las drogas quimioterapéuticas [54]. La expresión de genes de pluripotencia SOX 2, Nanog y Oct 4, así como la habilidad de generar tumoresferas, son comunes a las células madre normales [42]. A su vez, estas características también son compartidas con las células mesenquimales, por lo que la identificación de estas subpoblaciones aún no está totalmente resuelta, con excepción de la capacidad que tienen las células madre de regenerar el tumor cuando se las implanta en modelos animales [42, 44, 45]. A pesar de tantas similitudes entre las distintas poblaciones celulares, estudios con inhibidores específicos de la autofagia demostraron que las células madre tumorales pierden su viabilidad, pero no las mesenquimales [43, 44], lo que resalta la importancia de la preservación del proceso de autofagia como una propiedad selectiva entre ambas poblaciones [43].

Resumen

En resumen, la autofagia desempeña distintos roles en el desarrollo tumoral: por un lado tiene un rol antitumoral si se induce de modo exacerbado, y por el otro previene la muerte de células tumorales una vez iniciada la tumorigénesis, previa inducción de angiogénesis. De acuerdo con esto, resulta un proceso atractivo como blanco terapéutico o un mecanismo de preservación de las células tumorales, dependiendo de la etapa de la enfermedad.

El proceso de autofagia

Entre los principales eventos que una célula detecta para aumentar los niveles de autofagia se encuentran el mal plegamiento de proteínas, organelas dañadas que funcionan de modo anómalo o que aumentan su número de modo inadecuado, y una carencia de nutrientes o hipoxia.

Aumentan nivel de autofagia:

1. plegamiento de proteínas
2. organelas dañadas
3. carencia de nutrientes ←
4. hipoxia ←

La vía de señalización mTOR (mammalian target of rapamycin) consta de dos ramas principales, cada una mediada por un mTOR. La vía rapamicina-sensible mTOR1 controla varios caminos que, colectivamente, determinan la masa o tamaño de la célula. La vía rapamicina-insensible mTOR2 controla la actina del citoesqueleto y, por lo tanto, determina la forma de la célula. La vía mTOR1 es una de las más importantes en el control de la autofagia, tiene un rol fundamental censando carencia de nutrientes, hipoxia y balance metábólico [55, 56], tal como se muestra en la Fig. 1.

El proceso de autofagia puede dividirse en fases:

1) nucleación,
2) elongación,
3) formación del autofagosoma maduro,
4) fusión,
5) degradación,
y 6) reciclaje (Fig. 2).

La fase de nucleación está regulada por el complejo mTORC1, un complejo formado por 5 proteínas: mTOR, Raptor (regulatory-associated protein of mTOR), mLST8 (proteína letal 8 de mamíferos con SEC13), PRAS 40 (substrato de 40 kDa de Akt rico en prolina) y DEPTOR, cuya regulación depende de la relación AMP/ATP la cual, a su vez, está relacionada con el estado nutricional y metabólico (Fig. 1).

Este complejo y las proteínas río abajo se regulan por fosforilación / desfosforilación y activan las proteínas encargadas de la iniciación del proceso, vía activación de UKL1/UKL2 (proteínas quinasa tipo uridina 1 y 2, respectivamente) (Fig. 2).

Gran parte del proceso es mediado por las proteínas de la familia ATG (proteínas iniciadoras de autofagia), las cuales se unen a las proteínas u organelas dañadas, marcándolas para la formación de fagóforos (vesículas de doble membrana que contienen el material a reciclar). Algunos miembros de la familia se unen a los fagóforos, promoviendo su maduración y fusión con el lisosoma para formar el autofagosoma [18]. Esta fusión permite que las enzimas lisosomales se ocupen de la degradación enzimática de los sustratos, cuyos productos (aminoácidos, lípidos) son luego exportados al citoplasma para su reutilización (Fig. 2).

Más precisamente, bajo las señales de estrés mencionadas, se activan una serie de proteínas reguladoras de la autofagia como mTORC1, además de otras quinasas como AMPK (proteína quinasa dependiente de adenosina monofosfato) y PKA (proteína quinasa A) (Fig. 1) que, a su vez, regulan la actividad del complejo quinasa-quinasa ULK, compuesto por ULK1/2, FIP200 y otras ATGs (Fig. 2). En la iniciación del proceso, primero la quinasa ULK1 activa por fosforilación a la proteína Beclin1 (también conocida como ATG6) que forma parte del complejo iniciador de la nucleación del fagóforo.

Fig. 1.– La red de señalización mTOR consta de dos ramas principales, cada una mediada por un mTORC. La vía rapamicina sensible mTORC1 controla varios caminos que colectivamente determinan la masa o tamaño de la célula. mTORC1 y mTORC2 responden a factores de crecimiento (insulina / IGF), al estado energético de las células, nutrientes (aminoácidos) y a estrés. mTORC1 y mTORC2 son multiméricos, aunque se esquematizan como monómeros. Las flechas representan la activación, mientras que las barras representan la inhibición. PI3K (fosfatidilinositol 3 quinasa), Akt/PKB (proteína quinasa B), PDK (proteína quinasa 1-dependiente de fosfatidilinositol), TSC (tuberous sclerosis complex) 1 y 2, LKB1 (serina treonina quinasa codificada por el gen LKB1), AMPK (quinasa dependiente de adenosina monofoasfato), Rheb (RAS homologue enriched in brain) es una GTPasa, mLST8 (proteína letal 8 de mamíferos con SEC13), RAPTOR (regulatory-associated protein of mTOR), RICTOR (rapamycin-insensitive companion of mammalian target of rapamycin)

Fig. 2.– Génesis y desarrollo del autofagosoma y participación de las diferentes proteínas ATG en sus 6 etapas. Se inicia por activación de complejo quinasa-quinasa ULK1/2 (proteínas quinasa tipo uridina 1 y 2, respectivamente), luego ocurre la formación del fagóforo o nucleación y posteriormente la conjugación del mismo con el complejo ATG5/ATG12/ATG16 (proteínas iniciadoras de autofagia 5, 12 y 16). Continúa con el procesamiento de LC3 (microtubule-associated protein light chain 3) y la inserción en la membrana del fagóforo. Así se produce la formación del autofagosoma que luego se fusiona con el lisosoma (autofagolisosoma) adonde ocurre la degradación del substrato cuyos productos son liberados al citoplasma.

Posteriormente, se genera PIP3 (3-fosfatidil inositol fosfato), esencial para el reclutamiento de otras proteínas ATGs (proteínas iniciadoras de autofagia) sobre las dobles membranas que provienen del retículo endoplásmico, el complejo de Golgi y las mitocondrias [57, 58]. La expansión de la doble membrana lipídica para la posterior formación del autofagosoma se produce por la interacción del fagóforo con el complejo proteico ATG5/ATG12. La conjugación de este dímero requiere la acción enzimática de ATG7 y ATG1059. Finalmente, la unión de ATG16 al complejo ATG5/ATG12 produce su multimerización y formación del complejo que permite la inserción de la forma II de LC3 (microtubule-associated protein light chain 3, también conocida como ATG8) en la membrana del fagóforo [37]. La proteína LC3 se sinteriza como pro-LC3, la cual es seccionada por ATG4, generando la forma activa LC3-I en el citosol. Posteriormente, al LC3-I se incorporan lípidos por la acción de ATG7 y ATG3 que catalizan su unión a los residuos de fosfatidiletanolamina presentes en la membrana del fagóforo [60]. La unión de LC3-II al fagóforo se requiere para el cierre de la vesícula luego de la captación de los sustratos a procesar y así dar origen al autofagosoma [61]. Una vez formado, el complejo ATG5/ATG12/ATG16 y el LC3-II37se libera para formar el autofagosoma desnudo. Cuando éste se fusiona con los lisosomas por acción de Rab7, Lamp1 y Lamp2, se forma el autofagolisosoma [37]. Finalmente, los substratos se degradan por la acción de las enzimas lisosomales y los productos de la reacción se liberan al citoplasma para su futura reutilización [61] (Fig. 2).

Diversos fármacos pueden intervenir en la regulación de la autofagia; puede ser inhibida por 3-MA (3 metil-adenina), por inhibidores del complejo PI3K clase III (fosfatidil inositol 3-quinasa III) y por spautin-1, que promueve la degradación de los complejos PI3K de clase III [36, 62]. Una vez que se inicia la formación de fagóforos, compuestos tales como la verteporfina pueden interferir con los motivos de la región que interactúan con LC3 y bloquear el reclutamiento selectivo de cargas como las mitocondrias [63]. El tráfico de autofagosomas al lisosoma es facilitado por el citoesqueleto. Por lo tanto, la desestabilización de los microtúbulos por los alcaloides de la vinca puede bloquear la maduración de los autofagosomas, mientras que la estabilización por el taxol puede aumentar la fusión entre las vacuolas autofágicas y los lisosomas [64]. Los agentes lisosomotrópicos que aumentan el pH lisosómico, como cloroquina, NH4Cl y monensina, interfieren con la función lisosómica y bloquean la autofagia en una etapa tardía [62, 66]. El paso final de la vía de autofagia también puede ser bloqueado por inhibidores de enzimas lisosómicas, tales como E64d, pepstatina A, y bafilomicina A162.

Rapamicina

La rapamicina es un inhibidor de la vía mTORC1 que interacciona con este complejo a través de la unión con la inmunofilina FKBP12. En trabajos previos de nuestro grupo hemos demostrado el rol de esta droga en la inducción de autofagia [36]. Por otro lado, también hemos observado que la expresión en altos niveles de RAC3, un coactivador de receptores nucleares usualmente sobreexpresado en varios tipos tumorales [67-71], tiene un rol protector contra la autofagia, probablemente preservando tempranamente a la célula de la muerte por autofagia en la iniciación tumoral, acorde al rol dual en tumorigénesis discutido más arriba. Sin embargo, es interesante destacar que la hipoxia inhibe la expresión de RAC3, generando así un ambiente permisivo para el proceso de autofagia que preserva la supervivencia de las células tumorales ante la carencia de oxígeno y nutrientes hasta que ocurre la angiogénesis [36].

Mecanismo de la autofagia

 
Primera parte


 

Segunda parte

Conclusiones y direcciones futuras

En la mayoría de las células, la autofagia se produce a niveles basales bajos, pero a menudo bajo condiciones como el estrés, aumenta para mantener la supervivencia celular, como una respuesta citoprotectora esencial. De acuerdo con lo expuesto en esta revisión, las alteraciones del proceso autofágico están implicadas en la fisiopatología de cardiomiopatías, enfermedades infecciosas, enfermedad de Crohn y trastornos neurodegenerativos [19, 38].

También se ha sugerido que la sobreactivación de la autofagia promueve la supervivencia de células cancerígenas en el microambiente tumoral in vivo y contribuye a la resistencia a quimioterapias y estrés, promoviendo la metástasis y la latencia [62].

Por lo tanto, aunque la rapamicina y otros inhibidores de mTOR han sido probados como terapéuticos anticancerosos, evidencia creciente sugiere que tanto la activación como la inhibición de la autofagia pueden promover efectos aún no esclarecidos, induciendo tanto la supervivencia como la muerte de las células cancerosas [39], pero afectando además otras respuestas biológicas.

Dado que los defectos en las vías autofágicas han sido implicados en diversos trastornos, desde enfermedades inflamatorias a cánceres y neurodegeneración, el estímulo o la inhibición de la autofagia podrían ser utilizados para su tratamiento.

Con el avance en nuestra comprensión de las vías de autofagia, el diseño de moduladores de autofagia proporcionará herramientas para el desarrollo de nuevas terapias para varias enfermedades.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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Fuente: www.medicinabuenosaires.com